GMP驗證在質控中核心作用與具體分類

1:簡介

驗證是指制藥企業(yè)運用系統(tǒng)方法證明生產(chǎn)過程符合所規(guī)定的要求,并且生產(chǎn)過程的每一個環(huán)節(jié)均處于受控狀態(tài),使生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合質量標準.它是包括GMP和GCP在內的良好規(guī)范的必要部分，因此是制藥質量體系重要的組成部分。在產(chǎn)品、工藝、系統(tǒng)、設備或設施的整個生命周期中被使用。具體對象比較廣泛，可以是用于制藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的特定的工藝和產(chǎn)品驗證，如無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，模擬罐裝的驗證等；也可以是輔助制藥生產(chǎn)而建立的空調系統(tǒng)、水系統(tǒng)、計算機和計算機化系統(tǒng)的驗證；也可以是生產(chǎn)中直接或間接與產(chǎn)品接觸的生產(chǎn)類設備或承擔產(chǎn)品關鍵質量控制的檢測、分析類設備等。因此，驗證是GMP中的一個重要組成部分，生產(chǎn)者可通過驗證建立對GMP體系下的生產(chǎn)流程和生產(chǎn)設備是否符合行業(yè)標準要求的信心。

2：驗證

2.1驗證資料包括

2.2驗證方法

驗證有兩種基本的方法(1):驗證的實驗驗方法；（2）對歷史數(shù)據(jù)分析的 方法。

實驗方法用于生產(chǎn)者對于預期工藝一致性的驗證，包括：

1：擴大的產(chǎn)品試驗，可能包含擴大的樣品試驗，與單個結果的限度和批的同質性的預算有關。

2：模仿工藝試驗, 包括在微生物的增長率不超過 0.1%的污染水平下進行的無菌殺菌。

3： 疑點/ 不利情況試驗, 能夠確定工藝的耐用性

4：能夠控制在正常的生產(chǎn)中工藝參數(shù)在被控下，來獲得工藝的可靠性的附加信息。

此方法基于歷史的數(shù)據(jù)分析，進行工藝一致性的驗證，參考多批產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)來分析工藝驗證數(shù)據(jù)的有效性，是生產(chǎn)中有效控制工藝穩(wěn)定性的驗證手段，適用于回顧性驗證。

2.3驗證范圍

GMP體系下的驗證活動開展，需要小心、細致的準備并認真羅列出計劃的各個步驟，包括具體實施的項目、時間表、人員儲備、預期風險評估等。當驗證活動的實施條件滿足要求后，進行驗證活動的開展，其中的所用工作均應該依據(jù)法律法規(guī)、文件規(guī)程以立體的，方法來執(zhí)行，確保達到目標。

到底在什么情形下，與生產(chǎn)研發(fā)相關的工藝、系統(tǒng)以及設備需要進行驗證呢？

當制藥企業(yè)依據(jù)實際的生產(chǎn)工藝要求，開發(fā)了新的工藝需要進行新工藝的驗證，保證新工藝是滿足我最初的預期；當新的生產(chǎn)規(guī)則或制備方法被采用時，應該證明其適合常規(guī)的工藝。使用特定的材料和設備 的工藝，應該證明其能夠連續(xù)生產(chǎn)出符合標準的產(chǎn)品。在這階段中，所選的工藝參數(shù)的偏差 能夠影響產(chǎn)品的質量，也應該進行評估。依據(jù)研發(fā)、生產(chǎn)的需要，購入的新設備需要進行驗證，通過驗證來確認該設備是否滿足實際工藝要求，設備的實際性能如何，這些均是驗證所能給出的答案。

當然，驗證活動的執(zhí)行都應該根據(jù)驗證方案來完成，參考具體工藝、或者設備有關證明文件來詳細制定驗證方案，予以執(zhí)行，并對不符合標準的數(shù)據(jù)及逆行統(tǒng)計和審核。

驗證具有預期性，一致性，或回顧性，。驗證完畢后要有適用的書面驗證報告，應該對結果進行評估，分析并與標準進行比較。如果必要，可以進行 進一步的研究。如果可行，報告應經(jīng)過審核和當局的批準（簽名并注明日期）

2.4驗證的益處

驗證所能提供益處顯而易見，就好比購買機動車前的試駕，通過試駕（驗證）我了解到這款車的性能（設備性能），具體如何操控（設備使用），是否滿足自身的要求（工藝要求）等，通過驗證使我們提前可以對新的工藝、新系統(tǒng)、新設備進行一個最初的確認，建立我們實際生產(chǎn)、實際使用中對生產(chǎn)體系保有預期，并有據(jù)可循。

3驗證管理計劃（VPM）

VPM是實施驗證的主要指導與執(zhí)行文件，根據(jù)VPM我們可以協(xié)調團隊分工，具體執(zhí)行的項目分配，責任到人，更有效的實施驗證活動。

3.1總要求

(1)驗證管理計劃(VMP) 補充了生產(chǎn)場地管理檔案，并是檢查時審核的第一份文件。

(2)VMP 增加了公司對 GMP 的責任，它是一份描述了公司所有有關驗證的觀點的文件，并描述了 驗證程序，驗證組織結構，時間安排和責任等關鍵部分， 就是它說明了“為什么，干什么， 在哪里，誰，怎樣做，和什么時間的問題"。

(3)VMP 應注意更多諸如方案，報告，文件準備及其控制，SOPs 和人員培訓記錄等方面的明確的， 詳細的文件。

(4)VMP 應該確定驗證主要針對于系統(tǒng)，設備和工藝的哪一個，并確定此類檢驗的本質和程度， 適用的驗證和資格認證的方案和程序。 應該概括出檢驗的程序和方案以便根據(jù)其完成驗證。

(5)VMP應該被作為驗證團隊、對執(zhí)行驗證方案負責的人員的指南，并且是確定 任務和責任的源文件，能夠幫助檢查員了解生產(chǎn)者的驗證方法以及驗證的組織和管理。能夠 幫助管理者了解驗證程序涉及到時間、人員或資金的哪一方面，并了解程序的必要性。

3.2特定要求

VMP 應簡明并包含以下主要方面：

4．驗證方案（VP）

驗證方案應該能夠清楚的描述出驗證的程序，作為執(zhí)行驗證實施的關鍵指導性文件，需要結合最新的規(guī)范要求進行編寫，尤其是設計到藥典或法規(guī)的參數(shù)要求部分。VP至少應包括重要的背景信息、驗證的目的、驗證負責人、SOPs的描述、設備基礎信息，相關驗證工藝的參數(shù)要求與計算、驗證類型與驗證頻率。如需要繪制圖表進行說明的方案，需要給出參考標準以及如何對結果進行分析。

注：需要驗證的工藝和/或參數(shù)（如：結合實際工藝使用的設定溫度、混合時間、滅菌時間等）參考客戶的要求清楚的確定出來。

5.驗證報告(VR)

驗證后的書面報告(VR)應該適當。 報告應該包括研究的標題和目的，并應涉及到方案，材料的詳細資料，設備，程序及其循環(huán) 應用，規(guī)程和化驗方法。 對以后的所有批次的限度和標準的建議，應該是生產(chǎn)文件的一部分，也要包含在報告中。 結果應該經(jīng)過評估，分析并符合標準，所有的結果應該符合標準并達到一定的目標，如果必 要，可進行進一步的研究。 如果報告可以接受，然后則要經(jīng)過批準。(簽名和日期).

6.驗證的實施

6.1前提

在需要開展驗證的場所，確認其環(huán)境條件、設備條件、人員條件均滿足驗證活動開展得前提。如潔凈室驗證需要考慮標準包括：

（1）     建筑的完成及結構是否滿足要求；

（2）     空氣過濾；

（3）     空氣變更速率&流動速率；

（4）     潔凈室壓差；

（5）     空氣的終端和流動位置；

（6）     溫度和濕度的控制。

（7）     材料和人員流動情況

（8）     設備位置是否固定。

6.2 系統(tǒng)驗證的實施

污染和交叉污染的預防是生產(chǎn)的建筑設計應基本考慮的，并應該在建筑的設計階段進行考慮。. 建筑應與驗證的不同階段相適應，(例如，設計確認 (DQ), 安裝確認(IQ), 運行確認(OQ) 和性能確認 (PQ)) ，并應該進行記錄。支撐的設備或系統(tǒng)包括廢物系統(tǒng)，如，工藝排水系統(tǒng)，固體廢物處理系統(tǒng)，空氣處理系統(tǒng)如加熱通風和空調系統(tǒng) (HVAC), 空氣過慮，層流凈化罩，水系統(tǒng)如 RO 水、氣體系統(tǒng)如壓縮空氣，其它供應 (氮氣、氧氣和 其它氣體), 電力系統(tǒng)如電緊急動力，動力。 所有的支撐系統(tǒng)應該在特定的系統(tǒng)的PQ 之前進行驗證。如，蒸汽系統(tǒng)應該在高壓滅菌器驗證之前進行驗證。

設計確認，整個系統(tǒng)的驗證要結合實際操作范圍和法規(guī)的可接受標準 ，包括在執(zhí)行過程中設置的操作限度和警戒限度之間應該有聯(lián)系。在系統(tǒng)的OQ 中所有的參數(shù)都應該在設定的條件范圍內。設置參數(shù)應該在一定的時間間隔后進行再驗證或再確認，如最少一年做一次，保證系統(tǒng)/設備的穩(wěn)定運行，且滿足要求。

6.2.1暖通空調系統(tǒng)（HVAC）驗證

HVAC系統(tǒng)在GMP生產(chǎn)、人員和環(huán)境保護占重要的位置。 所有 HVAC 安裝組分，次系統(tǒng)或參數(shù)，關鍵參數(shù)和非關鍵參數(shù)應該進行測定。如果組分與產(chǎn)品有直接的聯(lián)系，或參數(shù)影響產(chǎn)品的質量，就應將其劃分為關鍵參數(shù)。 一些典型的 HVAC 系統(tǒng)參數(shù)應該進行驗證，包括： 房間溫度和濕度； 進出的空氣的量；壓差，空氣變更速率，顆粒數(shù)量和清潔速率； 層流速率和 HEPA 過慮器的滲透檢驗；潔凈間的環(huán)境懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物是否滿足房間級別對應的要求。對空調系統(tǒng)涉及的每一項要制定細致的檢測計劃，和具體的實施方式。

6.2.2水系統(tǒng)驗證

所有水處理系統(tǒng)都應根據(jù)計劃進行維修、驗證和控制。

水系統(tǒng)的驗證最少應包含三個階段；

• 階段 1：調查階段。前2-4 周是工廠試行階段，要進行 DQ, IQ 和 OQ 的操作。還要設立 操作參數(shù)，并要確定清潔和衛(wèi)生規(guī)程，包括清潔衛(wèi)生的頻率。. 每一點都要進行取樣。本階段結束后要制定好水系統(tǒng)的 SOP，由專門的QC人員進行水樣的取存，放置引入額外的風險。

• 階段 2：短期控制 以后的 4-5 周，要驗證系統(tǒng)在控制中，取樣仍然要按照第一階段的方法進行。

• 階段 3： 長期控制過程 以后的 1 年中要驗證系統(tǒng)在長期的控制中。取樣可減少到每周一次，水質量指南中應該包含 驗證和再驗證過程。

6.2.3設備驗證

設備的驗證不僅用于生產(chǎn)中的設備，同時包括研發(fā)、質控類的關鍵研發(fā)類設備或質量控制類設備。 設計確認 (DQ) 應該定義儀器的功能和操作標準，并詳細說明選擇供應商的決定。 在使用和確保設備適用之前，要進行不同階段的確認，例如，. IQ, OQ, 和 PQ . 設備經(jīng)過驗證確認后，證明該設備滿足實際使用的要求，且符合法規(guī)所要求的使用范圍。另外，設備要很好地進行保養(yǎng)和常規(guī)的校驗。 供應商或第三方專業(yè)服務企業(yè)可以進行設備的驗證。 并出具設備驗證方案與報告。每臺設備均應該建立設備檔案與設備的日常使用日志和維護保養(yǎng)日志，定時監(jiān)督設備的使用情況，是否異常，保證設備所提供的培養(yǎng)環(huán)境或檢測數(shù)據(jù)是真實可靠的。

6.2.4 工藝驗證

生產(chǎn)工藝應該進行驗證，工藝驗證要在相關設備、系統(tǒng)經(jīng)過驗證之后進行。 工藝驗證的組織和管理與其他系統(tǒng)一樣。并應該有書面的工藝驗證方案，和對不符合標準的數(shù)據(jù)的總結和審核。 驗證的水平應該反映工藝的完整性。在進行工藝描述之前，藥物開發(fā)和放大研究的過程中要 定義好關鍵工藝參數(shù)，驗證方案要能夠對它們進行說明。 可以采用預期、一致性或回顧性的驗證。再驗證要根據(jù)確定的時間和產(chǎn)品進行。 在某些情況下，工藝驗證可與系統(tǒng)驗證/設備驗證一起執(zhí)行。

6.2.5清潔驗證

清潔方法的驗證是藥物與藥物生產(chǎn)的工藝驗證的重要組成部分。

清潔驗證的目的是為了證明可以對設備的產(chǎn)品、清潔劑和微生物殘留始終如一的清潔到一個可接受的限度，以避免污染和交叉污染。樣品中對污染水平的設定要實際并且能夠達到。每種情況都需要單獨的評估。盡管清潔規(guī)程 不斷降低污染至不超過每日低劑量和每日最高劑量的千分之一，這樣就可以看作是經(jīng)過了驗證的。 對不利因素要進行調查。. 清潔驗證應該備有文件，可以作為 OQ 或工藝驗證的一部分，如果合適，也可以作為單獨的一部分。

6.2.6計算機系統(tǒng)驗證

計算機系統(tǒng)作為生物醫(yī)藥領域的關鍵輔助工具，根據(jù)他們所應用的合適的水平開展計算機系統(tǒng)的驗證。這在生產(chǎn)和質量控制中都很重要。

計算機系統(tǒng)的使用包括不同的階段，主要有：計劃、制定規(guī)格、設計程序、檢驗、試行、文 件操作、控制和修訂。 計算機系統(tǒng)驗證的目的是確保證明文件（文件、原始數(shù)據(jù)）、把握度（可靠性和*、嚴格 地達到預先確定的規(guī)格）、預定的應用、準確度、連續(xù)性和可靠性的程度。 驗證的方面包括系統(tǒng)標準和功能標準。 定期的 (或正在進行的) 的評估應該在初始驗證之后執(zhí)行。 性能監(jiān)控、變更控制、程序和數(shù)據(jù)的安全性、校驗和保養(yǎng)、人員培訓、緊急事件的恢復、周期性的再認證都應該有書面規(guī)程。其中控制文件包括提議的計算機系統(tǒng)的目標、輸入和儲存的數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)流向、如何與其它系統(tǒng)或 程序相互作用、產(chǎn)生的信息、變量、操作程序和檢驗程序的限度。

以下的 GMP 的要求適用于計算機系統(tǒng)：

- 確認和再驗證. (運行一個新的系統(tǒng)后的適當時期，要進行獨立的審核，并與系統(tǒng)的標 準和功能標準相比較) ；

- 變更控制. (變更要根據(jù)確定的規(guī)程進行，這些規(guī)程包括審核的規(guī)定，變更的批準和執(zhí)行) ；

- 審核： (應該對數(shù)據(jù)進行定期的審核來確定它們已被正確安全的轉移。

7．驗證的價值所在

藥品生產(chǎn)工藝復雜，質量是無法僅通過in-process和成品的檢測來確保質量，需要同時采用其他措施（如驗證）來保證質量：

（1）     驗證為新建的廠房、運行系統(tǒng)、新購置設備提供了結合藥典、法規(guī)、企業(yè)內部SOP相關要求的計劃、實施文件、有效可靠的結果報告；

（2）     驗證為生產(chǎn)中核心工藝、難點工藝提供了背景支持；

（3）     驗證的實施為企業(yè)后續(xù)開展生產(chǎn)、研發(fā)等工作注入了信心，若過程中出現(xiàn)問題，也可以做到有據(jù)可循。

驗證本質上一種質量保證手段，確保工藝、設備或者系統(tǒng)等滿足能夠滿足預定義用途，持續(xù)穩(wěn)定工作。

當然驗證的實施是在制藥行業(yè)的三個不同的層級規(guī)范的前提下執(zhí)行的，分別是：法規(guī)、標準和指導，以及制藥公司的質量管理體系法規(guī)定義了要求。而驗證具體的實施對于各制藥企業(yè)，需要根據(jù)自己的產(chǎn)品（例如無菌、最終滅菌、原料、制劑等）、特性（是否合同生產(chǎn)等）和組織分工等定義自己的實施SOP，然后按照自己的SOP實施各驗證活動。

驗證使用戶有效的把握被驗證對象的性能，是否達到預定的標準。使得藥物生產(chǎn)過程中的所工藝、設備都是受控狀態(tài)，有相應的驗證支持。